Gripe: As Variações Antigénicas

O vírus da gripe, antes de sair da célula hospedeira tem de juntar os seus 7 ou 8 segmentos para completar o virião. Contudo, como são milhares de viriões a sair acontece que muitos terão menos de 7 segmentos ou terão segmentos repetidos o que inviabiliza os vírus, que deixarão de infectar pois não têm os segmentos necessários a todo o processo de infecção.

Estes vírus não têm nenhum mecanismo de correcção de erros de transcrição. Desta forma haverá muitos erros de transcrição ou que resulta em proteínas erradas e num virião inviável. As mutações são bastante frequentes, e são o motivo pelo qual precisamos de nos vacinar todos os anos.

As mutações pontuais de H1N1, por exemplo, fazem com que o vírus tenha sucesso contra o nosso sistema imunitário, sistema esse que já protegia contra o H1N1 de uns meses antes. A causa disso é a deriva antigénica, que promove a aquisição de variabilidade genética. É um processo lento e provoca surtos epidémicos.

E se dois vírus da gripe diferentes infectarem a mesma célula, o que vai sair? A resposta é que irá haver, a altura da montagem e saída, uma mistura dos segmentos das duas estirpes. Haverá, então, recombinação antigénica. Neste mecanismo as alterações são enormes.

Podemos reparar que, quando surgiu uma estirpe nova houve um surto pandémico. Em 1918, H1N1; em 1957, H2N2; em 1968, H3N2. Isto deve-se ao facto de haver mistura e troca de segmentos de mais de uma estirpe de gripe. Este mecanismo é altamente pandémico.

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Gripe: Que Bicho é Este?

O BI de um vírus tem como dados importantes o tipo de genoma, a simetria, o diâmetro, e se tem invólucro, que tipo de proteínas apresenta na sua superfície.

- O genoma do vírus da Gripe é de 7 ou 8 segmentos de RNA de cadeia simples (ssRNA), de polaridade negativa.

- A simetria a nucleocápside é helicoidal. A nucleocápside é constituída por 8 segmentos, nos tipos A e B, e por 7 segmentos no tipo C.

- O diâmetro do vírus é de 100 a 120 nm.

- O invólucro é lipídico e apresenta algumas proteínas específicas deste vírus na sua superfície: A Neuraminidase (NA) e a Hemaglutinina (HA). Apresenta ainda uma proteína bastante importante – a M2.

Esta é a estrutura viral do Influenzaviridae, da família dos Orthomyxoviridae, que pertence à ordem dos Mononegavirales. O NA e o HA representam os serótipos dos virus, há 9 tipos de N e 16 tipos de H. 

O vírus entra na célula através da acção conjunta da Hemaglutinina, dos receptores celulares e de uma protease. A Hemaglutinina liga-se aos receptores celulares, o ácido siálico, a protease serínica cliva a Hemaglutinina em HA1 e HA2, desta forma o vírus o péptido sinal fica disponível e o vírus pode entrar. Acontece a endocitose.

A proteína M2 é um canal iónico que permite a descapsidação do vírus. Ao bombear protões para o interior do vírus torna o ambiente intraviral mais ácido, o suficiente para o invólucro se dissociar. Assim os segmentos genómicos ficam disponíveis para transcrever.

Os segmentos migram até ao núcleo celular, entram pelos poros nucleares. Como é no núcleo que está a maquinaria de transcrição celular, os segmentos virais aproveitam para transcrever também através da RdRp que sintetiza os mRNA virais. Estes mRNA apresentam zonas de ligação ao ribossoma (para poderem traduzir para proteínas) – 5’CAP -  e de estabilidade – poli(A). A extremidade 5’CAP é cortada dos mRNA celulares e inserida nos mRNA virais pelo mecanismo de cap snatching. Desta forma os mRNA celulares ficam sem a extremidade onde o ribossoma acopla e não podem traduzir proteínas.

Ainda no núcleo ocorre o splicing de dois transcritos. Assim, a partir de 8 segmentos formam-se 10 proteínas.

Os mRNA virais saem do núcleo com as extremidades 5’CAP para o ribossoma poder traduzir e com a extremidade poli(A) que confere estabilidade. No citoplasma são traduzidas as proteínas. As proteínas da nucleocápside voltam ao núcleo para serem montadas lá.

Após a sua montagem retornam ao citoplasma através da acção da proteína M1 e da NEP/NS2. As nucleocápsides vão-se associar à M1 e vão adquirir o invólucros. Os mRNA trasncritos vão-se juntar e acontece a montagem completa do virião.

A Neuraminidase contribui para a libertação dos vírus da superfície da célula ao remover o ácido siálico da superfície da célula. Assim os vírus ficam livres para infectar outras células.

Fontes:

ANDRADE, H. Rebelo; DINIZ, António; FROES, Filipe – Gripe – Sociedade Portuguesa de Pneumologia – Lisboa – 2003 – ISSN: 972-8152-21-3

FERREIRA, Wanda F. Canas;SOUSA, João Carlos F. - Microbiologia Vol., Lidel .Lisboa, 2002. ISBN 972-757-136-0

 

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Gripe: A História do Vírus

As epidemias têm influenciado a história do ser humano, a política e a economia. Com o aparecimento da agricultura, há 12 mil anos, e a domesticação de animais permitiu um maior agrupamento populacional, o que facilitou a disseminação de doenças infecciosas.

A relação ambiente/saúde está presente na obra de Hipócrates: Ares, Águas e Lugares. Em 2400 a.C. empregou pela primeira vez as palavras epidemeion e endemeion.

Marco Terêncio Varro (116-27 a.C.) já alertava contra a construção de fazendas em sítios “encharcados”.

As superpovoadas casas de cómodos em que viviam os pobres romanos facilitavam a difusão de doenças transmissíveis.

Em 430 a.C. aparece, em Atenas, a primeira epidemia registada de Gripe. Foi também responsável pela destruição do exército de Carlos Magno, em 876.

Em 1580 surge a primeira pandemia de Gripe mas só em 1372 é que surge o primeiro termo para designar a doença. Um médico inglês, John Huxham, introduziu o termo Influenza relacionando os sintomas provocados pelo vírus com a influência astrológica.

Mais recentemente aparecem a Gripe “Espanhola”, A/H1N1, com uma mortalidade entre 2,5% e 5%, em 1918. Esta foi a pandemia de Gripe mais mortífera, entre humanos, de que há registo. Matou cerca de 21 milhões de pessoas num ano. Em 1957 surge a nova estirpe A/H2N2, conhecida como Gripe “Asiática”. Onze anos mais tarde, em 1968, a A/H3N2 entra em cena. Esta foi a terceira pandemia em cinquenta anos; chamar-se-ía Gripe de “Hong Kong”.

Um surto epidémico surgiu na Rússia em 1977, da estirpe H1N1, mais ma vez. Não chegamos ao fim do milénio sem assistir a mais um surto epidémico, agora da estirpe H5N1, a Gripe “das Aves”, com uma mortalidade de cerca de 50%, em 1997. Actualmente assistimos ao reaparecimento da estirpe H1N1, em 2009.

Fontes:

França, Francisco O. S., Bertolozzi, Maria Rita, “Pandemias: O custo preverso da exclusão social”, Scientific American Brasil, n.º 14, pg. 39, Julho 2003

Webster, Robert G., Walker, Elizabeth Jane, “Influenza”, Scientific American Brasil, n.º 14, pg. 46-49, Julho 2003

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Incoerência Pública - A Gripe A/H1N1/2009

Em Abril, quando a gripe A/H1N1/2009 começava a sua volta ao globo muitos cépticos diziam ser apenas uma gripe e que nada os atacava. Entretanto a gripe começou a matar e os portugueses, e não só, acharam que matava menos do que outras doenças ou do que um tsunami, típico de mentes inteligentes que apresentam analogias sem qualquer analogia.

Começaram a chover  ideias de que o vírus fora criado para dizimar 1/3 da população mundial. Ora, se fosse para isso não era um vírus da gripe que se usava. Ou seria uma ideia sem sentido ou os cientistas tinham tudo menos inteligência. De facto, não passou de mais uma teoria da conspiração.

Há uns dois meses, antes de as vacinas chegarem, a população portuguesa refilava por não serem encomendadas 10 milhões de doses e que estava a demorar demasiado tempo. O atraso das vacinas, diziam os espertos, era para morrerem mais pessoas para o país ficar com menos gente.

Pouco tempo depois a ideia deixou de ser o vírus letal para passar a ser a vacina letal. Quando as vacinas chegaram diziam os entusiastas das teorias sem fundamentos que a vacina nos ía matar. De facto houve algumas mortes que, cientificamente, não foram atribuídas à vacina. Não querendo olhas para as evidências científicas os experts continuaram a usar como troféus os óbitos de grávidas que teriam tomado a vacina 2 ou 3 dias antes... e até 20 dias antes! Ora, até podia ser do queque que tinham comido 2 meses antes ou de terem pintado as unhas a uma terça-feira. Enfim, poderia ter havido centenas de crenças deste tipo. Imagino se a vacina tivesse sido administrada a uma sexta-feira 13!

Primeiro as vacinas eram poucas porque eram só para as figuras mais importantes da nossa sociedade. As vacinas vieram e ninguém as quis. Isto remete-nos para pessoas de que idade?

O Vírus chegou, a vacina chegou e as crenças superticiosas foram embora. Estamos cá quase todos. Não morreram quase 400 mil pessoas que tomaram a vacina, pois não?

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Porquê a Pandemia?

A 7 de Setembro de 1918 um soldado americano adoeceu com uma febre grave. Foi-lhe diagnosticado meningite. Entretanto uma dezena de soldados adoecia com os mesmos sintomas. Dia 16 do mesmo mês já se contavam 36 novos casos, e uma semana depois já o número era de 12604 doentes num universo de 45 mil soldados. Cerca de 800 soldados morreram.

Este “novo tipo de infecção ou praga” mencionado por William Welch foi responsável por cerca de 40 milhões de mortes, em todo o mundo, entre 1918 e 1919. De facto esta infecção não era nova.

As pandemias de gripe humana apareceram duas vezes depois de 1918 (em 1957 e em 1968).

As pandemias de gripe resultam da “mistura” de estirpes de vírus de humanos e de aves, nos porcos.

O vírus da gripe aviaria reconhece oligossacáridos com ligações ácido siálico do tipo ASα2,3Gal, presente no trato respiratório das aves. Mas o vírus da gripe humana reconhece oligossacáridos com ligações ácido siálico do tipo ASα2,6Gal, presente no trato respiratório humano. Como é que os humanos podem ser infectados com estirpes aviarias? A resposta está nos suínos. Eles são conhecidos como “misturadores”, misturam as duas estirpes pois apresentam os dois tipos de ligações e, se tiverem contraído as duas estirpes de vírus, estes poderão fazer um rearranjo e voltar a infectar humanos mas agora com outra “aparência”.

Porque é que um vírus rearranjado pode provocar pandemias?

Todos os anos presenciamos epidemias de gripe, que resultam de deriva antigética (drift), que é a acumulação de mutações nos seus segmentos de RNA. O “drift” é lento e resulta da acumulação progressiva dessas mutações. No entanto há outra forma mais rápida de mudança genética, a alteração antigénica (shift). O “shift” consiste na redistribuição dos segmentos do vírus com outro subtipo geneticamente diferente. O sistema imunológico reconhece relativamente bem um vírus sujeito às forças genéticas do “drift” mas tem dificuldade em reconhecer o “shift” pois a alteração é enorme.

Fontes:

Scientific American

Aulas Virologia Prof. R. Parreira 2009, IMHT

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O Perigo (Crime) da Desinformação na Internet

A Internet é uma grande fonte de informação, tanto da credível como da despresível, perigosa e da criminosa. Já li sobre várias teorias da conspiração mas as relacionadas com a Gripe são as piores. Não por serem as mais infundadas, ou fundadas em fontes que não são as melhores, mas por incentivarem à não vacinação, por exemplo.

No blog do professor João Vasconcelos Costa pode ler-se algo a desmentir, ou melhor a desmistificar o perigo da vacina da Gripe A H1N1:
"em 1976, houve uma epidemia nos EUA, conhecida como New Jersey, de um vírus também H1N1, cuja vacina causou acidentalmente um número considerável de casos de uma doença relacionada com infecções virais, o sindroma de Guillain-Barré (SGB), um quadro clínico essencialmente caracterizado por paralisias diversas.

1. Ainda não há vacina para a gripe pandémica de 2009. A comparação com casos anteriores é especulativa. Cada epidemia é diferente (H1N1 é coisa muito larga, até há vírus sazonais deste tipo), cada vacina é diferente. Acidentes na Medicina sempre houve e são a excepção, nada que justifique suspeitar de que se repitam sistematicamente. Pelo contrário, servem para se aprender e estar atento a evitá-los no futuro.

2. Se a H1N1 de 1976 (New Jersey) tivesse relação com esta até era bom, estávamos imunizados. Repito, não se pode fazer comparações, muito menos em relação a uma vacina que ainda nem existe.

3. O SGB não é uma situação clínica ligeira ou agradável, mas está muito longe de ser classificado como “doença nervosa fatal”, como diz o artigo. Na grande maioria dos casos cura-se em meses e a mortalidade é inferior a 4%, tendendo a diminuir com os tratamentos actuais.

4. O SGB ocorre depois de variadas infecções virais, principalmente a gripe e também depois de vacinação contra a gripe sazonal, sarampo, hepatite B, etc.

5. Em 1976 houve cerca de 500 casos devido à vacinação, nos EUA. Todos os anos há nos EUA 5000 a 10000 casos de SGB devidos a doenças virais e vacinação.

6. Se estimarmos que um quinto dos americanos foi vacinado em 1976, a incidência de SGB foi de 10/100.000, comparada com a incidência habitual de 2-4/100.000/ano. Foi mais alta mas não enormemente mais.

7. O número de mortes foi de 25, donde uma taxa de mortalidade de 5%, semelhante à habitual.

8. É verdade que estas consequências da vacinação foram superiores às da própria gripe de 1976, mas isto não terá sido devido à vacinação, mesmo com as lamentáveis consequências que teve?

9. A gripe pandémica de 2009 vai com mais de 250.000 casos e mais de 3000 mortos com gripe confirmada laboratorialmente (de facto, provavelmente muitos mais). Vai haver certamente no outono/inverno uma segunda vaga muito maior.

10. Estudos rigorosos mostram que a vacinação de 70% da população causaria o fim rápido da pandemia.

11. Assim, apelos à recusa de vacinação são uma irresponsabilidade criminosa."

A Hemaglutanina (o "H" do H1N1, por exemplo), liga-se a receptores contendo ácido siálico. Terá de construir ligações alfa2-3 e a alfa 2-6. O porco possui os dois tipos de ligação e, desta forma, será elemento que pode misturar as estirpes que possuem estas ligações.

A H5N1 só tem transmissibilidade para humanos a partir de aves em condições muito precárias de higiene. Ao infectar um humano vai formar ligações alfa2-6, numa zona mais profunda dos pulmões. Assim, os poucos infectados correm grande risco de vida.

A H1N1 é transmissível entre humanos. Ao infectar um humano vai formar ligações alfa 2-3, da zona superior respiratória. É mais fácil tratar.

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Origem da Gripe A e Previsão de Estirpes

A análise filogenética de genes do vírus da gripe obtida de amplas amostragens de espécies hospedeiras tem mostrado que aves selvagens são uma fonte primária, e que porcos domésticos são frequentemente os hospedeiros intermediários entre pássaros e humanos. Deste modo, é importante manter aves e porcos em instalações fechadas e separadas para evitar o contágio. E é importante manter a vigilância da Gripe A H5N1, altamente patogénica.

Os genomas da gripe A têm oito segmentos exclusivos que podem ser misturados e combinados entre linhagens de espécies hopedeiras diferentes. Esta forma de recombinação aliada à mutação em sequências de DNA fornece uma variação numa gama bastante alargada. E, assim, podem “enganar” os anticorpos do sistema imunitário desenvolvidos previamente. A combinação de amostragens geográficas com o histórico filogenético de segmentos específicos e mutações particulares patogénicas auxilia na previsão da doença e na identificação de candidatos para se usar no desenvolvimento de vacinas.

O reconhecimento sobre origens evolucionárias, hibridação entre genomas e a capacidade do vírus da gripe de trocar de hospedeiro, ajudam a minimizar os riscos.

Fonte: Scientific American

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Vacina Pandémica já está em Teste

Duas empresas de biotecnologia australianas têm vacinas pandémicas A(H1N1)2009 em fase de testes, são elas a CSL e a Vaxine. “Segundo as previsões da Comissão Europeia, que alertou ontem para um maior contágio no Verão devido ao fluxo de turistas.” A Pandemia está aí, não parece. Muita gente começa a ficar desinteressada pelo excesso de notícias e porque não vêm um aumento brusco no número de casos em Portugal. De facto, ainda não há, mas vai começar a haver. Quando vier o Outono, sem cuidados por parte das pessoas, vem em força o vírus. E esperemos que não venha uma versão mutante e aniquiladora, pois aí a vacina poderá ser ineficaz.

Uma das voluntárias deste teste, “a australiana Tara Seaton, empregada de um posto de correios de 28 anos, (…) foi uma das pessoas que ontem começaram a experimentar os efeitos da vacina concebida pela empresa farmacêutica australiana CSL. O ensaio envolve 240 voluntários adultos saudáveis entre os 18 e os 64 anos.”

Começou a corrida! A corrida da concorrência. Isto é muito bom para o preço das vacinas poder ficar mais acessível. Já há duas empresas com a vacina em fase de testes na Austrália. Agora, também, “uma sociedade farmacêutica chinesa também apresentou ontem o início de ensaios clínicos com a duração de dois meses para uma outra vacina contra a gripe A. Mais de dois mil voluntários estarão envolvidos nos testes da Hualan Biological Engineering que (tal como a CSL) espera ter a vacina pronta para comercializar em Setembro. Nos EUA, o Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas (NIAID) pediu a adesão de milhares de voluntários para participar nos ensaios clínicos da vacina.”

Fontes:

Público - "Vacina contra a Gripe A está a ser testada em Humanos na Austrália"

Blog "Biotecnologia-Portugal" - "Gripe A: 2 Empresas Biotecnológicas Australiadas Iniciaram Testes da Vacina em Humanos"

Blog "Moleskine" - Gripe

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